Existen distintas versiones acerca del origen de su nombre. El Padre Bartolomé de las Casas refiere en sus crónicas que en 1509 en la bahía de Guanimar los aborígenes atacaron a un grupo de españoles que navegaban por esa zona. En 1513 la ensenada de Guanimar adoptó el nombre de Matanzas y al fundarse la ciudad en 1693, se le llamó San Carlos y San Severino de Matanzas.
Esta región del país tuvo un lento desarrollo hasta la primera mitad del siglo XIX. En esta etapa la economía matancera comienza su despegue con la modernización de la industria azucarera y llegando a sobresalir la zona de Matanzas en la producción de azúcar de todo el país. El sistema esclavista continuaba y adoptaba formas cada vez más inhumanas, debido al propio desarrollo de dicha industria. En 1843 el Capitán General de la Isla, Leopoldo O'Donnell, con la finalidad de dar un escarmiento masivo para evitar las sublevaciones de esclavos llevó a cabo uno de los episodios más sangrientos de la historia colonial: la represión de La Escalera.
Durante la Invasión realizada por los patriotas cubanos Máximo Gómez y Antonio Maceo, Matanzas jugó un rol importante. En su territorio se libraron las batallas de Coliseo y Calimete en los primeros meses de 1896. La columna invasora después de la primera de estas batallas para despistar a las tropas españolas fingió regresar a la provincia de Las Villas, pero realmente realizó el lazo de la invasión que fue determinante en el avance de las tropas cubanas hacia occidente.
Durante la República Neocolonial, Matanzas se caracterizó por su participación en las luchas obreras y estudiantiles. Durante la tiranía de Batista fue escenario de importantes acciones: El 29 de abril de 1956 se produjo el ataque al cuartel Goicuría de esa ciudad, que si bien fracasó y le costó la vida a sus asaltantes, constituyó una demostración de la rebeldía de los matanceros frente a la tiranía.
En 1957 un matancero, nacido en Cárdenas, José Antonio Echeverría como presidente de la Federación Estudiantil Universitaria y miembro del directorio revolucionario, participó en el asalto al Palacio Presidencial, correspondiéndole la acción de la toma de la estación de Radio Reloj. Al salir, después de cumplida su misión sostuvo un encuentro con la policía donde resultó muerto.
Después del triunfo de la revolución, en el año 1961, por el sur de Matanzas se produjo la invasión mercenaria por Bahía de Cochinos que fue derrotada por el pueblo en sólo setenta y dos horas.