Por el puerto de Bariay, que hoy se encuentra dentro de los límites territoriales de la provincia de Holguín, en el mes de octubre de 1492, desembarcó el Gran Almirante Cristóbal Colón, dando inicio, con el descubrimiento de América, a una nueva era. Según testimonios de la época, Colón, al pisar por vez primera suelo cubano, impresionado por la belleza de sus playas y la exhuberancia de su vegetación, pronunció una frase que ha sido recordada hasta nuestros días: "Es la Tierra más hermosa que ojos humanos han visto".
Años después, en 1525, el capitán García Holguín fundó la ciudad, que se fue desarrollando, y ya en el siglo XVIII el puerto de Gibara era uno de los principales puertos del Oriente, en el comercio de esclavos y azúcar. Atraídos por las riquezas de la colonia, Holguín fue escenario también del ataque de corsarios y piratas. Aún se conservan las ruinas de las fortificaciones que fueron construidas con el objetivo de protegerla de dicho asedio.
El 18 de enero de 1752, Holguín fue declarada municipio, convirtiéndose con el paso del tiempo, en la importante ciudad que es en la actualidad.
Durante la lucha del pueblo cubano por su independencia del yugo español, libradas en las etapas 1868-1878 y 1895-1898, las costas agrestes de la antigua comarca de Baní, sirvieron de punto de arribo de expediciones cuyo objetivo era el suministro de hombres, armas, pertrechos e información para la causa. Durante las guerras mambisas fueron numerosos los combates en los municipios de Holguín y Báguanos.
Esta región, fue escenario constante de la lucha de su pueblo, tanto en el período de la República Neocolonial (1902-1952) como en la Guerra de Liberación Nacional. Uno de los hechos más significativos y tristes en la historia de esta provincia fue el ocurrido en una localidad al norte de Banes el 25 de diciembre de 1956: el asesinato de un numeroso grupo de jóvenes. A este hecho se le recuerda como las Pascuas Sangrientas.