En 1514, Diego Velazquez nommait ces îlots Jardines del Rey en honneur de sa majesté Fernand le Catholique. À partir des années 1990, des cayos ont été convertis en destination touristique importante. Des endroits alors inconnus tels que Cayo Coco et Cayo Guillermo sont rapidement devenus des endroits mondialement connus et courus par les vacanciers cherchant soleil et plages. La valeur touristique de l'endroit se voit augmentée par la conservation réussie de la faune et de la flore.
Cayo Guillermo est célèbre pour avoir inspiré Ernest Hemingway à écrire son livre Le Vieil Homme et la Mer dont l'action se passe à Playa Pilar.
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