Nommée Santa María del Puerto Príncipe par les  colonisateurs en 1515, Camagüey a été un des premiers villages fondé par Pánfilo de Narváez durant la troisième étape de la conquête cubaine.
Située en premier sur la côte nord où le port de Nuevitas est actuellement situé, les colons l'ont déplacée vers le sud pour finalement établir la ville sur les rives de la rivière Tínima où Camagüey se trouve aujourd'hui. La population de l'époque était composée d'espagnols et de centaines de natifs de la région. Alors que la plupart des colonisateurs espagnols réalisèrent qu'ils ne trouveraient pas de dépôts d'or, ils se sont déplacés vers d'autres régions du continent qui n'étaient pas encore colonisées par l'Espagne. Du peu de colons restés sur place, ces derniers se sont voués à l'élevage de bétail, pratique qui demande peu de main d'œuvre et en fîrent le  développement. Camagüey possède les conditions naturelles nécessaires pour accroître le bétail et, de fait, au 17e siècle, la région était déjà reconnue pour son expertise. En 1668 la ville était attaquée par le pirate anglais Henry Morgan.
En 1826, les premiers martyrs de l'indépendance cubaine étaient assassinés sur le territoire. Au début de la guerre de Dix Ans (1868-1878), Ignacio Agramonte, accompagné d'un groupe de braves se sont rebellés. Sa décision était irrévocable lorsqu'il proclama : " Cuba doit passer par les armes pour s'affranchir de l'Espagne ". Pendant la guerre de 1895, l'invasion Est-Ouest avançait le long des  plaines de Camagüey, joignant ses forces à celles du patriote Salvador Cisneros Betancourt, 67 ans et un groupe de combattants enthousiastes.
Plus de six décennies plus tard, durant la Guerre civile, les colonnes 2 et 8 dirigées par Camilo Cienfuegos et Ernesto Guevara respectivement, répétaient l'action de leurs prédécesseurs le long des plaines de Camagüey, risquant de nombreuses embuscades dans leur tentative d'étendre les efforts d'insurrection vers la partie ouest de l'île. Ernesto Guevara, le guérillero héroïque écrivait en 1958 : " le manque de chaussures des troupes se faisait sentir, la plupart marchaient pieds nus le long des marécages en se dirigeant au sud de Camagüey ".
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